细胞生物学与医学的关系范文

【关键词】血液病学学科进展

一、福建省血液病专业和福建省医学会血液病学分会的发展史

福建省医学会血液病学分会是福建省血液病临床和实验研究工作者的群众性学术团体。我省血液病学专业早在五十年代就在当时的福建医学院附属协和医院开展，是全国较早开展血液病学研究的省份之一，当时临床研究主要是常见血液病、白血病和淋巴瘤的治疗。基础研究“红细胞内游离原卟啉”的研究曾获1978年全国医药卫生科学大会成果奖。1978年我省的“三尖杉酯碱治疗白血病的研究”获全国科技大会成果奖。同年福建省血液病研究室成立，挂靠在当时的福建省人民医院和三明地区第一医院。研究室于1988年7月经省编制委员会批准，扩大升为福建省血液病研究所。

1987年10月在龙岩市召开福建省第四次血液病学术会议，成立了福建省医学会血液病学分会，并已分别于1991年、1998年、2004年进行换届改选，历任主任委员为：叶德富、黄淑桦、陈元仲、胡建达，吕联煌教授为名誉主任委员。分会创建以来，400篇以上，主编和参编20多部专著、教材和参考书。有70项左右科研及教学成果获国家、部省及省厅级科技成果奖，其中部级科技成果奖3项。目前分会共有45名委员。

分会挂靠单位为福建医科大学附属协和医院、福建省血液病研究所，研究所是一所集医疗、教学、科研于一体的应用型研究所，是福建医科大学内科学（血液病学）博士点和重点学科，临床医学博士后科研流动站，福建省高等院校"211工程"重点学科，福建省科技厅的优先发展研究所，福建省教育厅和福建省卫生厅的重点学科，又是国家药品临床研究基地。目前全所有医、护、技等专业技术人员75人，其中，教授7人，部级专家3人，博士生导师4人，硕士生导师8人，有博士学位9人，硕士学位11人。研究所所长是吕联煌教授。

研究所分临床病房、临床血液实验室和基因工程实验室等三部分。临床部分为协和医院第十二、十三两个病区，共有病床109张，包括骨髓移植病床6张，还有全日制血液病专科门诊。临床血液实验室有血细胞形态室、血液生化室、止血血栓室、流式细胞室等4个实验室。基因工程实验室有基因诊断室、基因测序室、DNA/RNA合成室、核酸纯化室、变性高效液相色谱室、细胞库、无菌级动物实验室等。研究所是全省血液病的诊疗和教学科研中心，为来自省内、外的白血病、恶性淋巴瘤、贫血、出血及其他血液病病人提供医疗服务，并为省内、外医院培养血液病专业技术人才。

目前研究所的主要研究方向有：⑴血液病诊疗规范化及个体化研究；⑵血液肿瘤的转录基因组学、蛋白质组学和基因治疗研究；⑶细胞因子与造血调控的研究；⑷植物有效成份抗白血病活性的研究；⑸造血干细胞移植的基础和临床研究。

除福建省血液病研究所外，我省部分地市级医院也成立血液病研究机构，如三明市血液病研究所，泉州市第一医院血液病研究室，漳州市立医院血液病研究室等。目前各地市级以上医院均有血液病专科医生和专业病床，部分县级医院有血液病专科医生。泉州市还成立了泉州市医学会下的血液病专业委员会。

二、近年来福建省血液病学学科进展

下面就我省血液病学科的临床与基础研究进展概述如下:

(一)临床研究

1.真性红细胞增多症

真性红细胞增多症是一种骨髓增殖性疾病，传统治疗方法主要有化疗和放射治疗，副作用大。由吕联煌教授主持下应用三尖杉酯碱治疗真性红细胞增多症，有很好的疗效。五项指标（完全缓解率、达完全缓解中数时间，完全缓解持续时间、复发率、复发时间）全面对比，这种新疗法优于目前国内外治疗该病的其他疗法，具有疗效好、见效快、价格廉、副作用小、不诱发白血病等优点，是国际首创的，较理想的一种新疗法。研究论著在中华内科杂志发表[1]，受到国内外同行专家的重视。法国医学杂志转载论文摘要，法国、美国等外国专家来信索取研究资料，美国医生来信联系有真性红细胞增多症病人因治疗效果不佳，希望来中国住我院采用三尖杉酯碱治疗。本研究成果已在国内推广应用，许多医疗单位应用后同样取得很好的疗效，获得明显的社会效益和一定的经济效益。该成果荣获1987年国家科学技术进步奖。

2.再生障碍性贫血（AA）

再生障碍性贫血是造血系统“重症”之一，近年，国内、国外学者对AA的认识较传统观念有了明显进步,众多研究表明细胞免疫异常是AA发病机制中的主要环节。免疫抑制治疗是AA的主要治疗方法。该类治疗主要包括抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、环孢霉素（CSA）、肾上腺皮质激素类、大剂量静脉人血丙种球蛋白、环磷酰胺及异基因骨髓移植前的预处理等。我省自上世纪九十年代将ATG/ALG用于治疗SAA，现已成为AA（特别是SAA）主要的免疫治疗手段。该类制剂治疗AA的机制主要是抑制或破坏T淋巴细胞。ATG/ALG多不单用，可与CSA、雄激素、造血刺激因子合用。联合方案有效率可高达50--60%左右，并有取代干细胞移植趋势。

CSA是用于AA的另一种免疫抑制剂。CSA与ATG/ALG在AA治疗上有互补作用，故联用效佳。单用CSA加雄激素合用治疗AA也有相当的疗效，但起效慢。

除上述药物治疗外，我们也开展异基因造血干细胞移植治疗AA，一些病人获得痊愈，但开展例数尚少。

3.急性白血病（AL）

白血病病因仍不明确。对白血病病因学的研究，我省的吕联煌教授领导的课题组首次发现我国有人类T细胞白血病病毒流行区及其传染方式[2]，为防止这种致命的白血病病毒流行在全国蔓延扩大做出了贡献，基因测序研究首次发现我国HTLV-1与国外报导不同，这一发现对了解HTLV-1感染源有重大意义，并有助于了解世界HTLV-1流行及分布特点，成果获1997年国家科技进步奖三等奖及1998年萍科技奖二等奖。

由于白血病细胞起源、分化和生物学行为不同，构成了白血病的异质性，因此急性白血病的全面、正确分型是准确、及时治疗的前提。随着免疫学与生物学的进展及应用，急性白血病的诊断技术也有很大发展，国际血液病学家及血液病理学家于2001年3月在里昂会议上建议造血和淋巴组织肿瘤的WHO分类法，就是应用MICM方法力求反映疾病本质，成为国际上一种新的分类标准[3]。

为了与国际接轨,近年来省内也渐开展MICM分型方法,但目前尚待进一步完善中,已开展白血病融合基因检测,用于临床诊断。

急性髓细胞白血病(AML)治疗主要是联合化疗、诱导分化、造血干细胞移植、免疫化疗、基因靶向治疗等。我们在临床上对AML诱导治疗一般采用标准诱导方案DA（3+7）或IA（3+7），≤60岁AML患者，CR可达75%～80%，OS约为30%;≥60岁AMLCR率为40%～55%，OS为10%～15%,接近国际先进水平。为了提高CR率，我们也进行临床试验研究,如蒽环类药增量，加大阿糖胞苷量，或加用其他化疗药物如VP-16、VM26、氟达拉宾、拓扑替康等，同时还可用预激方法（G-CSF、GM-CSF）促使白血病细胞进入细胞分裂周期等。缓解后化疗对＜60岁的AML患者有明显疗效。对于中危患者可用3～4个大剂量阿糖胞苷后进行异基因干细胞移植。对于高危AML患者在CR后应立即进行异基因干细胞移植。

急性早幼粒细胞白血病（APL）是AML中的一种亚型，临床以出凝血异常导致的出血为特征，血象常表现为白细胞不高，骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多，细胞遗传学检查有特异性改变，分子生物学可以检测到早幼粒细胞白血病-维甲酸受体a（PML-RARa）融合基因。近十多年来对APL的研究取得较大进展，随着从临床到基础、从基础到临床的不断反复，化疗、维甲酸、砷剂、新研发的分子靶向性药物成为APL治疗的4个里程碑，使得APL成为仅通过药物即可能达到治愈的恶性血液病，同时分化诱导治疗的成功也为其他肿瘤提供了一条新的思路[4]。在临床上我们常规使用ATRA联合亚砷酸治疗APL，CR率大于90%，与国内外先进水平相仿。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组生物学和预后不同的异质性疾病。近年来在分子生物学上的进展为临床上根据细胞遗传学特征更为准确地识别预后不同的ALL，并根据其危险度调整治疗策略，使治疗更加个体化和高效低毒。

我省成人ALL最常用的诱导缓解方案包括长春新碱、泼尼松、蒽环类、L-门冬酰胺酶和环磷酰胺(CTX)等。CR率达到80%～85%,中位缓解时间约为18个月,用地塞米松(DX)替代泼尼松,表现出更强的抗白血病活性和脑脊液中更高的药物水平。上述联合用药方案已经能够获得相当高的缓解率,但强烈的诱导缓解可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响，如在T-ALL加用Ara-C和CTX,在成熟B-ALL分次应用CTX和用大剂量甲氨喋呤(MTX)等。

巩固治疗包括改良的诱导缓解方案,序贯的巩固治疗方案和造血干细胞移植。目前的治疗策略倾向于根据亚型和疾病危险分组调整巩固治疗方案，我们也参考国外强烈的化疗方案HyperCVAD，分次给予CTX、大剂量Ara-C和MTX。

HLA匹配的相关供者的干细胞移植（SCT）已经被应用于治疗各种类型的成人ALL。在CR1后用HLA相配的异基因SCT治疗的生存率约为50%。

Ph+ALL发生率与年龄显著相关，在ALL中总的发生率为20%～30%，随年龄增长发生率增高，尽管60%的病例能获得CR，但大多数病例会复发，其5年的DFS低于10%～20%。伊马替尼是一种选择性bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗Ph+ALL显示出良好的应用前景。我们应用伊马替尼治疗复发和耐药的Ph+ALL，能使其获得血液学或骨髓反应，但其持续时间较短，很快发生继发耐药，这反映了其单药治疗的局限性，必须与其他药物联合应用以克服耐药。

对于难治复发的白血病患者,我们吸收、应用国际上先进方案FLAG、CAG、B-NHL86等治疗方法，白细胞去除术抢救高白细胞性急性白血病,也取得一些疗效。

4.慢性粒细胞白血病（CML）

慢性粒细胞白血病自从被描述至今已有一个半世纪之久，但治疗进展十分缓慢，中位存活期3-4年。上世纪七十年代开创的异基因骨髓移植使CML患者有了治愈的可能。上世纪八十年代干扰素的应用是第一个可使少数CML慢性期患者获得遗传学缓解的药物，但该药对CML进展期无效，亦不能防止急变且患者须长期接受注射，易受多种副作用困扰，耐受性差。直至上世纪末特异性、靶向性治疗药物-甲磺酸伊马替尼的问世，才为CML的治疗开创了新纪元[5]，超过三分之二的慢性期患者和少数加速期患者有获得完全遗传学缓解甚或主要分子生物学缓解的可能，提高患者的生存质量。特别是使急变期患者转变为慢性期，获得机会去做异基因干细胞移植而长期生存。现在伊马替尼已在我省广泛应用于慢粒治疗,取得明显效果。也有相当一部分病人接受异基因造血干细胞移植而治愈。

5.慢性淋巴细胞白血病（CLL）

慢性淋巴细胞白血病是一种B淋巴细胞肿瘤。根据WHO的定义，CLL与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）同属一种疾病，是SLL的白血病表现形式。过去所谓的T-CLL现归属于T细胞幼淋巴细胞白血病。在我国，CLL仅占白血病的4.6%。

CLL的分期对判断患者的预后和决定何时开始治疗有重大意义。Rai分期法和Binet分期法根据淋巴结、肝脾肿大情况和红细胞、血小板的减少程度将CLL作了分析，指导临床治疗，沿用多年。但是，仅依靠临床表现的分期，不能准确预测哪些低危患者的疾病将会进展。据文献报告，ZAP-70（Zeta链相关蛋白-70）和CD38等检查结果有助于预测疾病活动程度。从今年开始,我省对慢淋病人进行ZAP-70和CD38检测,以指导治疗。

治疗方案的选择：首选治疗方案以嘌呤类似物为主，如氟达拉滨、氟达拉滨+美罗华等；也可选用经典的瘤可宁+强的松或COP及干扰素治疗。

6.恶性淋巴瘤

我国报告的恶性淋巴瘤绝大多数为非霍奇金淋巴瘤(NHL),HL不足10%。在NHL中,中高度恶性淋巴瘤所占比例又高达80%以上。由于淋巴瘤中存在TCR和IgH基因重排,PCR可以区别反应性增生淋巴结病还是恶性淋巴瘤。淋巴瘤分型也因此由病理、免疫发展到核型和分子病理学分型的阶段。治疗上除应用传统的化、放疗外,还采用氟达拉滨、针对CD20靶向免疫治疗药物-美罗华等新疗法[6]，提高疗效。自体骨髓移植和异体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤,不仅使许多病例延长了生存期,而且使其中部分病例获得治愈。对于疗效的监测，我们也应用最先进的PET-CT影像学技术定期随访病变情况。

7.多发性骨髓瘤（MM）

多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。如不进行治疗，进展期MM患者的中位生存期仅为6个月。常规化疗的治疗有效率为40%~60%，完全缓解率低于5%，中位生存期不超过3年。约25%的患者能存活5年以上，存活10年的MM不到5%。对于新诊断的多发性骨髓瘤患者,我们采取MP,VAD加沙利度胺等方案治疗,相当部分的病人病情控制稳定。近几年来随着对MM生物学特性的深入研究，形成了新的治疗思路，着眼于MM细胞内信号通路，骨髓微环境及二者的相互作用，涌现出一批新的靶向药物如蛋白酶抑制剂万珂，与传统化疗以及造血干细胞移植等治疗手段的联合极大地提高了MM治疗的有效率，特别是CR率，但在我省只有个别病例使用，尚待更多的临床疗效观察。

8.骨髓增生异常综合征（MDS）

骨髓增生异常综合征是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾患，其特征性病理改变是克隆性造血干/祖细胞发育异常和无效造血，其基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血中血细胞减少，转变为急性髓性白血病的危险性很高。2001年，WHO颁布造血组织和淋巴组织肿瘤新的分类方案中将MDS的诊断分型与1982年FAB标准相比做了一些修订,特别是将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为0.20，取消了RAEB-t亚型。MDS的治疗对于大多数病程平稳，主要表现顽固性血细胞减少，而基本上没有恶性表征的患者，治疗目标应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量。我们在临床上主要采用小剂量阿糖胞苷等的诱导分化治疗和支持治疗。

9.特发性血小板减少性紫癜（ITP）

特发性血小板减少性紫癜是一种免疫介导的血小板减少综合征，是临床最常见的出血性疾病，约占出血性疾病总数的30%。ITP为自身免疫性疾病，目前尚无根治的方法，治疗上主要采用免疫疗法。治疗的目的是使患者的血小板计数提高到安全水平，防止严重出血，降低病死率；而不是使患者的血小板计数达到正常。泼尼松仍是ITP一线治疗药物，大剂量地塞米松也在临床取得满意的效果。应用大剂量地塞米松时，应注意检测血压、血糖的变化，并注意预防感染，保护胃粘膜。大剂量静脉用丙种球蛋白也在临床上用于抢救重型ITP患者。

10.造血干细胞移植的进展

自上世纪60年代造血干细胞移植应用于临床开始，移植技术不断进步，日趋成熟，亦更为安全有效，已经成为治愈各型白血病、淋巴瘤等恶性血液病及再障、某些实体瘤、自身免疫性疾病及部分遗传性疾病的有效方法。

异基因造血干细胞移植中有近85%是同胞全相合异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），是目前应用最多也是最为成熟的异基因移植方式。单倍型HSCT和非清髓HSCT在临床上也有开展。

我省首例造血干细胞移植于1990年由福建医学院附属协和医院开展，当时对一名急性淋巴细胞白血病青年行自体骨髓移植成功，之后福州总医院，福建医科大学附属第一医院，福建省肿瘤医院，泉州市第一医院，三明市第一医院，龙岩市第一医院，厦门市第一医院相继开展自体造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植在此基础上也迅速开展。1996年，福建省肿瘤医院首先开展外周血干细胞采集，并开展自体外周血干细胞治疗实体瘤。2000年，福建医科大学附属协和医院与福建省肿瘤医院合作，开展异基因外周血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病，此例移植后至今仍然在工作岗位上。此后在福州总医院、福建医科大学附属第一医院、泉州市第一医院、厦门市中山医院、漳州市医院均相继开展异基因外周血干细胞移植，病种覆盖急慢性白血病、恶性淋巴瘤、急性再生障碍性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿等。2002年，福建医科大学附属协和医院开展我省首例非亲缘造血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病，之后非亲缘造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤相继在厦门市中山医院和泉州市第一医院开展。2004年起，福建医科大学附属协和医院开展供者淋巴细胞输注治疗骨髓移植后复发的白血病的研究。

我省自体造血干细胞移植例数超过150例，除应用于血液系统恶性肿瘤外，还包括风湿病等自身免疫性疾病。异基因外周血造血干细胞移植例数超过120例,非亲缘造血干细胞移植18例。我省也积极参与中华骨髓库的资料登记,已外送非亲缘造血干细胞21例。龙岩市第一医院开展造血干细胞移植治疗血栓闭塞性脉管炎取得良好疗效。

(二)基础研究

1.基因治疗研究:主要开2个主要方面的研究,即核酸药物及免疫基因治疗。重点开展抗癌基因新药反义核酸的研究，设计和研制成功抗癌基因新药Bcl-2反义核酸，药效学研究发现它对白血病和恶性淋巴瘤裸鼠移植瘤有良好的疗效，单独应用时能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，与化疗药物联合应用时，能逆转肿瘤对化疗药物的耐药性，提高治疗效果。并进行ASODN临床前的药效学、药代动力学及毒理学实验，是国内最早开展抗癌基因药物反义核酸的研究单位之一，"Bcl-2反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸对白血病细胞系基因治疗的系列研究"获2000年省科技进步三等奖。RNA干扰（RNAi）是1998年以来发现和发展起来的一门新兴的基因阻断高新技术，小干扰RNA（siRNA）代替反义核酸进行转录后基因沉默，已经应用到基因功能和基因治疗研究中。我科在开展反义核酸研究的基础上，正在开展siRNA的设计、研制和抗肿瘤效应研究。同时开展抗bcr/abl融合基因核酶对慢性粒细胞白血病基因治疗及自体骨髓净化研究，有望用于CML自体骨髓移植的体外净化，并对野生型p53基因诱导白血病细胞分化凋亡的机制进行研究。

基因免疫治疗方面的研究有基因瘤苗治疗淋巴瘤和白喉毒素真核表达载体构建及其对B细胞恶性肿瘤的选择性杀伤作用的研究，取得了较好的实验结果，成功地构建了含Igκ轻链基因启动子/增强子抗百咳毒素A链基因的真核表达载体，转染表达Igκ轻链肿瘤细胞（CA46细胞），发现其能特异性抑制CA46细胞增殖。还应用基因工程技术，制备GM-CSF和B7.1基因修饰的淋巴瘤细胞瘤苗，它能有效地激发亲本小鼠抗淋巴瘤免疫反应，具有潜在的临床应用价值，有望用于清除淋巴瘤微小残留病。以上这些研究总体居国内先进水平，有些为国内率先开展、报告。

2.开展细胞因子与造血调控的研究:主要涉及以下几方面：①血小板反应蛋白（TSP）以及类肝素物质对巨核细胞生长的作用及其机制；②正常血细胞分化各阶段及各个类型白血病细胞的细胞因子及其受体表达的研究；③急性白血病TGFβ1水平的变化及意义；④外源性TGFβ1、wt-p53、全反式维甲酸、三氧化二砷调控白血病细胞因子和受体以及bcl-2、c-myc、端粒酶活性表达及其与白血病细胞分化、凋亡的关系；⑤TGFβ1、TNFα、反义寡脱氧核苷酸对白血病细胞凋亡和造血干细胞体外扩增的影响。取得如下结果：①在国际上首次发现TSP是巨核细胞生成的负调控因子并发现其功能基团，类肝素物质-藻酸双酯钠对CFU-MK的形成具有刺激作用；②CD34+造血干细胞表达多种正性细胞因子及受体，随着细胞分化成熟，正性细胞因子表达逐渐减少，而负性细胞因子TGFβ1、TNFα则持续存在；③白血病细胞亦可同时表达多种正性细胞因子，但作为最强的负性细胞因子TGFβ1在急性白血病的表达水平低于正常人，急性白血病缓解后，TGFβ1水平恢复正常，复发患者其TGFβ1水平又趋降低，并发现原代急性白血病细胞存在TGFβ1Ⅱ型受体异构体。说明白血病细胞存在正、负细胞因子失衡；④全反式维甲酸、wt-p53、三氧化二砷诱导白血病细胞分化凋亡过程中，伴有内源性TGFβ1、TNFα表达上调，bcl-2、c-myc表达下调，端粒酶活性下降，而反义TGFβ1、TNFα寡脱氧核苷酸能够阻断细胞凋亡的发生，并使bcl-2表达水平恢复，提示内源性TGFβ1、TNFα是促进白细胞分化的内在动力。⑤TGFβ1、TNFα反义寡脱氧核苷酸可提高CD34+造血干细胞数量和CFU-GEMM集落数，提示阻断内源性TGFβ1、TNFα可能是造血干细胞体外扩增的有效途径之一。

上述研究成果多为国际上首先报道，丰富了造血及白血病的基础理论知识，系列研究在《Br.J.Hematol》[7]、《JLabClinMed》等刊物上，并在国际学术会议上做报告。

3.开展植物有效成分治疗白血病的研究:这方面有较好基础，是国内最早开展三尖杉酯碱治疗白血病研究的单位之一，获得全国科学大会奖；并设计以三尖杉酯碱为主的HOAP方案治疗急性白血病，还在国际上首创三尖杉酯碱治疗真性红细胞增多症新疗法，获国家科技进步三等奖。我们在国际上率先开展了雷公藤内酯醇治疗白血病的实验、临床研究以及姜黄素治疗白血病及淋巴瘤的实验研究，取得了一系列创新性成果。雷公藤内脂醇与多种抗癌药物具有协同作用，能逆转白血病细胞的耐药性，其抗癌机制可能是通过抑制白血病细胞bcl-2的表达并激活Caspase-3而发挥作用。它还可通过下调Ras/Raf/MEK/Erk途径的信号传导，最终减少转录因子c-Jun的含量而抑制细胞的增殖。在相关实验研究基础上，首次进行雷公藤内酯醇（国产抗肿瘤一类新药）Ⅰ~Ⅱ期临床研究，发现该药具有良好的抗白血病作用，有望成为一种抗白血病的新药。本学科还通过从天然植物姜黄中提取姜黄素，研究姜黄素对慢粒细胞系K562细胞的抗癌活性及其对酪氨酸激酶的影响，结果表明姜黄素可特异性下降P210蛋白的表达，抑制其激活的Ras信号途径，从而抑制细胞增殖；引起国内外的关注，其中"姜黄素的抗癌活性及其对癌细胞周期与信号转导的影响"获得由欧洲肿瘤学会、中国癌症研究基金会联合颁发的2001'DEBIO-CCRF中国奖，相关研究还获省科技进步二等奖，并获中国专利1项。此外，进行姜黄素对HL60细胞及CA46细胞的抗癌活性研究，发现姜黄素能通过下调c-myc、bcl-2、突变型P53及上调Fas的表达而抑制HL60细胞和CA46细胞增殖，诱导细胞凋亡。目前正在扩大姜黄素对恶性血液病治疗的实验研究，如对多发性骨髓瘤细胞株U266的作用，初步研究结果显示其对骨髓瘤细胞有增殖抑制作用并诱导细胞凋亡，其机制目前正在研究中。由于姜黄素对正常细胞毒性低，因而是一种很有开发前景的抗白血病新药，该研究课题获国家教育部资助，并是福建省自然科学基金重大项目课题，目前我们还研究该药抗白血病的分子机制，上述研究已产生或将产生明显经济及社会效益。

其他正在研究的植物单体成份还有大黄素等，同样也有类似的抗白血病效应。

4.开展骨髓净化的实验研究:系统研究了烷化溶血磷脂（ALP）对急慢性白血病骨髓的净化作用，采用ALP和Bcl-2反义核苷酸提高净化疗效。针对慢性粒细胞白血病（CML）自体骨髓移植效果差的问题，研究了CML自体树突状细胞活化的骨髓细胞净化CML骨髓，结果表明对Ph阳性CML有肯定的净化效果。还在国际上首先研究光敏剂ZnPc-PDT对正常造血细胞的影响及对白血病细胞的杀伤作用，同时对模拟缓解骨髓中K562细胞的净化作用也作了研究，并在体外研究其净化效果及对HL60细胞的体内杀伤作用，进而联合ZnPc-PDT与免疫瘤苗治疗小鼠淋巴瘤。研究表明ZnPc-PDT具有体内外抗血液肿瘤细胞的作用，对体外实验时正常MNC中掺入的K562细胞及体内实验时骨髓移植物中掺入的EL9611细胞有较好的净化作用，与免疫瘤苗联合发挥显著的抗淋巴瘤效应，为ZnPc-PDT应用于治疗血液肿瘤临床提供了实验依据。在恶性血液病的免疫治疗方面，采用供者淋巴细胞输注联合小剂量化疗治疗骨髓移植后复发的白血病，观察到一定的治疗效果，为进一步深入开展白血病的过继免疫治疗打下基础。应用烷化溶血磷酯反义技术、树突状细胞及信号传导阻滞剂用于白血病骨髓净化的研究已经得取了阶段性成果，并继续深入研究中。

三、教学及学术交流

分会积极培养高层次人才，挂靠单位福建医科大学附属协和医院、福建省血液病研究所创建基因工程实验室，引进先进的分子生物学仪器设备，开展高水平的科研工作，使学科具备较强的科研实力和较高的学术水平，部分研究成果具有国内领先和国际水平，1982年成为福建医科大学临床医学硕士点，1990年成为福建医科大学第一个临床医学博士点，2001年经国家批准为福建医科大学临床医学博士后科研流动站，已培养博士生40名，硕士生77名。

分会在积极培养高层次人才同时，不忘为我省培养年轻医师，组织培养全省各级进修、轮转及通科培训人员。承担福建医科大学医疗系、口腔系、检验系、预防医学系、高护系、麻醉系、影像学系、美容、卫管、全科等各专业本科、医专班以及成人教育班的诊断学、内科学、临床医学概论、临床血液学及实验血液学的教学工作，包括上大课、实验课，同时还承担医学系、检验系的临床见习教学及实习指导任务。认真抓好教学工作，经常进行教学查房、专科讲座、技能操作培训，为实习及见习同学创造良好环境。

分会积极组织开展省内、国内及国际学术交流活动，邀请国外专家举行专题讲座，分会委员参加国际血液病学术会议，赴国外学术机构进修学习。为提高学科专业技术水平与促进学科发展，定期开展全省血液病学术交流活动，疑难病例讨论会，至今共召开了十一次全省血液病学学术会议，承办了3次全国性血液病学学术研讨会。

虽然分会近年来取得了一些成绩和进展,但与国内外先进机构相比还有相当差距,今后更要努力加快工作,发挥优势,争取赶上国内外先进水平。

参考文献:

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课题组成员：

1.胡建达:教授，主任医师，博士生导师,福建省血液病研究所副所长

2.杨凤娥:福建省血液病研究所主任医师

3..陈元仲：教授,主任医师,博士生导师，福建医科大学校长，协和医院院长

细胞生物学与医学的关系范文

细胞衰老是细胞不可逆的失去增殖能力的过程，被认为是机体抑制肿瘤发生的重要屏障[2]。但是也有研究表明衰老细胞可以通过分泌表型促进肿瘤发生。因此，细胞衰老与肿瘤之间的关系还需要进一步的研究。而对细胞衰老发生的分子机理的理解，有助于我们开发新的肿瘤治疗策略。目前已经发现多种基因毒性刺激都能诱发细胞发生早熟性细胞衰老，如端粒缩短、原癌基因激活、辐射损伤、活性氧损伤等，这些刺激都能引发DNA损伤[3]。

细胞衰老存在于多学科中，属于交叉学科，它自产生就与抽象、深奥的哲学紧密联系、相互促进。

一、细胞衰老学说的研究，离不开哲学思维的发展

哲学的发展来源于人类在探索世界时候的不断反省，通过对生命的意义的思索，促进着自然科学的发展。20世纪60年代，Hayflick和Moorhead等人[4]在体外培养人正常成纤维细胞时发现：多株体外培养的正常人成纤维细胞，在经历多次细胞分裂之后，并没有无限制的增殖，而是发生了增殖失败现象。当排除了因细胞体外培养和营养需求改变等因素的影响后，他们确定这是细胞固有的一种生理状态。而与此现象相佐证的是：胚胎来源的成纤维细胞的增殖能力要比成体来源的成纤维细胞的增殖能力更强。这种现象使得他们提出了细胞衰老（Cellsenescence）的概念，并认为这种细胞增殖失败的现象与器官的老化是相关联的[5]。西方医学的很多发展都源于哲学的进步，他们观察自然和人类生活的变化，产生哲学思辩，从而研究物质存在的机制。西方的哲学发展较快，较为进步，正式哲学的发展促进了其他学科的发展，哲学思维给予了医学正确看待生命与健康的理论指导。医学家在哲学世界观与方法论的指导下，从事基础医学研究，推动着医学进步发，促进了基础医学的进步。

二、细胞衰老学说研究要靠实践的唯物主义哲学思想

细胞衰老机制研究是一门医学基础的研究，归从于细胞生物学研究，必须通过反复的实验进行验证。而细胞衰老对于机体器官的衰老，机体本身的衰老都是其研究的基础，是其理论基础，哲学思想充斥在科学实践与理论思维之中。细胞衰老机制研究是一个基础认识过程，由感性认识到理性认识，从机体自然界的生老病死的现象，使人类产生研究其基本结构单位细胞的想法，对细胞衰老的机制研究，进一步解开人类机体衰老的奥秘，从认识到实践，实践再进一步指导认识，实现科研造福于人类的意义。

三、细胞衰老学说研究依靠哲学思维发挥出社会效应，实现价值

哲学对医学的发展具有世界观的理论指导意义，细胞衰老学说的发展也不例外。列文虎克发明第一台显微镜,初步认识了微生物，人类就开始了细胞学说的研究。从细胞的大体结构，细胞壁、细胞器、细胞核的研究，到微细的细胞结构中细胞各组织结构的功能，细胞内信号的传导、物质的代谢，再到细胞生长、增殖、衰老、凋亡机制的研究，所有这些都离不开哲学的指导需要哲学思维价值观来指导任一学科的发展，同时细胞衰老学说的研究，必然伴随社会价值的体现，人类向往永生，向往肌肤的永生，甚至生命的永生，所以哲学承担起揭示医学科学社会效应的责任，指导细胞衰老的研究来充分发挥出其社会效应，这涉及人的出现，生存、发展等一系列哲学问题。离开了哲学，科学的理论基础就将崩塌。物理学家玻恩曾经说“每个现代科学家，都深刻地意识到自己的工作是同哲学思维错综地交织在一起，要是没有对哲学文献的充分认识，他们的工作会是无效的”[6]。细胞衰老学说的研究不是独立的个体，它是普遍联系的，将之与环境问题，经济问题，社会人文问题、法律问题等等综合研究才能真正实现社会价值，为社会的发展，社会的前进起到应有的作用。

四、细胞衰老学说离不开哲学思维的唯物辩证法

科学研究中的哲学思维是与一般科研思维融入一体，真正的唯物主义哲学并不认为假说是唯心的，需要通过不断地提岀新的假说或假设，然后通过构建科学技术，进不去证明。假说或假设是科学无法存在的基础，是科学向前发展的动力。这就是科学的理性主义态度或方法论。用胡适先生说科学的态度或方法就是“大胆地假设，小心地求证”[7]。假设-验证是医学科学家常常使用的思维方式。细胞衰老学说就是首先通过假设，然后通过实验的不断证实进行的，只有不断的假设，不断的通过基础实验去验证，才能使衰老学说的机制得到很好的验证，才能不断的进步，不断的探究，更好的使用在机体衰老机制的研究。

五、正确认识事物的逻辑方法

细胞生物学与医学的关系范文篇3

1．肿瘤微环境的含义:如前所述，是在肿瘤的生长过程中，肿瘤微环境是由肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞与细胞外基质共同构成的，关系到肿瘤发生与发展的局部稳态环境。为肿瘤的侵袭与转移等提供了必要的物质基础［12］。组织中的间质细胞在肿瘤微环境中，会被肿瘤细胞转化，在其周围产生大量的生长因子、细胞趋化因子及基质降解酶，通过抑制免疫反应、诱生新生血和孕育肿瘤干细胞等方式促进肿瘤发展。肿瘤微环境对肿瘤起到保护和促进的作用，使人们开始尝试改变肿瘤微环境“土壤”以阻止肿瘤细胞“种子”活性的治疗方法。乳腺癌肿瘤微环境内除肿瘤细胞外，还含有成纤维细胞、脂肪细胞、大量的造血细胞，包括淋巴细胞、白细胞，以及构成肿瘤新生血管壁的内皮细胞等相关细胞，肿瘤微环境以何种手段募集了各种有利于血管生成的物质，都成为了研究热点。这些细胞在乳腺癌的发展和转移过程中发挥了重要作用。肿瘤微环境在乳腺癌发生、发展、转移和治疗中的作用机制还不甚明确，如何通过调控微环境来有效控制乳腺癌的发生和发展，将是今后乳腺癌研究的重要领域。

2．诱生肿瘤新血管:乳腺癌是一种血管高度依赖性的实体肿瘤，乳腺癌生长到2mm3时即需要瘤内血管生成，否则肿瘤将处于休眠状态。血管系统异常是肿瘤微环境紊乱的重要诱因之一，而肿瘤微环境中的细胞外基质又与肿瘤复发和转移的关系十分密切，深刻影响着肿瘤的恶性程度以及患者的预后与生活质量。肿瘤新生血管形成，主要受促血管生成因子和血管生成抑制因子的双重调节，肿瘤微环境中的细胞外基质组分与组织间质细胞均可增加促血管生成因子的生成和减少血管生成抑制因子的分泌，为肿瘤新血管生成创造有利条件。肿瘤微环境低氧、低pH(氢离子浓度)值和高压等特点，使其中产生大量生长因子、蛋白水解酶、各种趋化因子，增加了免疫炎性反应，为形成肿瘤组织代谢环境特有的生物学特征奠定了物质基础，有利于乳腺癌细胞的增殖、侵袭、迁移、黏附及新生血管形成，是乳腺癌发生恶变并转移的重要原因［13］。近来有研究发现，原纤维蛋白－1、丛生蛋白等抑制血管形成的基因，在肿瘤内皮细胞中均被沉默或表达大幅降低。许多研究利用共同培养的方式，在体外模拟肿瘤微环境对血管形成及内皮细胞的作用，发现内皮细胞在微环境中基因表达被修饰向利于血管方向发展［14］。异常的新生血管形成和肿瘤微环境紊乱，一方面提高肿瘤的恶性程度，促进肿瘤转移特性，抑制抗肿瘤免疫活性，另一方面也减少了抗肿瘤治疗的临床疗效。在这个过程中，异常血管系统是引起内环境紊乱的重要因素之一，研究表明，乳腺癌的发展及预后与肿瘤微血管密度(microvesseldensity，MVD)的发病率具有显着的相关性，用血管内皮细胞生长因子(VEGF)抗体抗血管生成治疗乳腺癌治疗是有较好效果，因此抑制肿瘤内血管生成已经是乳腺癌治疗的重要靶点。为此针对肿瘤新生血管的研究也日渐成为热点。

3．肿瘤微环境内免疫耐受:人体有一个复杂的免疫防御系统，在肿瘤发生过程中，人体的免疫系统，在产生肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞的同时，仍然会产生免疫耐受，促进肿瘤的发展。肿瘤微环境是免疫效应阶段的执行场所，在这个过程中涉及了众多因素。主要包括免疫抑制细胞与抑制细胞因子等。体内可能逐步会出现一些肿瘤播散和转移抗体的特异影响。有血清学相关研究发现:在多种肿瘤中都存在有特异性抗体，而且流失的肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen，TAA)与肿瘤逃逸可能有关。还有研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg(调节性T细胞)在乳腺癌肿瘤微环境中富集可能是导致乳腺癌免疫逃逸的重要因素之一;CD4+CD25+Foxp3+Treg、转化生长因子－β(TGF－β)和白细胞介素－10(IL－10)在乳腺癌发生、发展和转移过程中发挥重要作用［15］。细胞因子作为癌基因的起始因子或启动子来提高他们的表达。如活化的细胞核因子(NF－κB)是一种转录因子，也是炎症反应与肿瘤发生发展的桥梁，极有可能与肿瘤细胞逃离程序性的死亡相关［16］。肿瘤免疫耐受在肿瘤发生与转移过程中是一个关键环节，也是导致乳腺癌复发和难以治愈的重要原因之一。肿瘤细胞及其间质细胞构成的免疫抑制微环境为肿瘤的免疫逃逸提供了重要条件，同时也为靶向肿瘤微环境，以恢复肿瘤免疫反应来治疗乳腺癌提供了新机遇和切入点。

4．乳腺癌发生肺转移的机制:肿瘤的生长和转移是一个复杂的多步骤生物学行为过程，在相当大程度上依赖于肿瘤血管生成。目前的研究认为，血管内皮细胞生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成过程中作用最强、特异性最高的促血管生长因子［17］，对肿瘤微环境基质血管形成及肿瘤生物学行为均等有非常重要影响。VEGF又称血管渗透因子，是具有高度特异性的血管内皮细胞刺激因子，与相应的受体(VEGFR)结合，刺激血管内皮细胞增殖，更重要其可以促进血管内物质外漏至肿瘤组织中，为肿瘤新血管生成以及一些基质形成提供了来源，进而为乳腺癌的转移和浸润奠定了生物学基础。大量研究表明，VEGF的高表达几乎在所有恶性肿瘤组织中都出现，但在周围的正常组织中只有非常低水平甚至并没有表达，可见其特异性较高［18］。大量的研究表明实体瘤的生长和转移依赖于VEGF诱导的血管新生;另一方面局部高表达VEGF又可以在缺血部位诱导新血管生成，恢复血流供应［19］。与乳腺作为相邻脏器的肺脏组织中除血运丰富外，还存在诸多信号通路与VEGF的高表达相关，由此，针对这些通路与肿瘤微环境的相关研究也日渐兴起。因此，采用抗肿瘤血管形成的治疗策略已在抗癌治疗中初见端倪，今后仍应在机制研究方面深入一步，为推广中医药抗肺转移提供科学依据。

二、以肿瘤微环境为靶标的中医药治疗现状

1．中医基础理论对肿瘤微环境的认识:传统中医理论认为，在正气亏虚、脏腑功能失调的基础上，外邪与机体内部的病理产物如痰、瘀互结，从而导致了癌症发生。但是肿瘤的生长、转移特性又说明肿瘤本身和痰、瘀、毒、虚等存在着本质不同。因此，一些学者提出了“恶气起”是肿瘤的关键环节的假说。这个假说是根据《灵枢•水胀》:“寒气客于肠外，与卫气相搏……恶气乃起，息肉乃生。”论述提出的。推断肿瘤的“恶气起”是其发生的必备病理状态及关键环节［20］。恰巧这一假说的描述与肿瘤微环境十分吻合，亦有越来越多的学者以此入手治疗肿瘤，张葛和花宝金［21］认为在肿瘤治疗过程中应以中医理论为基础，加强直接控制肿瘤细胞并兼顾局部炎性微环境的治则治法;李卫东和花宝金［22］提出以现代肿瘤微环境概念与中医整体观念有机结合，笔者认为从中医外科学角度可以与局部辨证相结合，具有重大理论创新价值，为治疗肿瘤提供了新的思路。

2．从肿瘤微环境入手是抑制乳腺癌进展的关键环节:传统的乳腺癌化疗是直接针对肿瘤细胞本身，大部分化疗药物的靶点都是肿瘤细胞，进而出现了耐药、免疫力下降等诸多问题。随着分子生物学的发展，关于乳腺癌肿瘤微环境的研究日渐深入，针对乳腺癌微环境的治疗在体外研究和动物实验中取得了显著的治疗效果，我们有理由可以相信在不远的将来，肿瘤微环境将是一个治疗的重要切入点。(1)克服肿瘤免疫耐受与免疫逃逸:随着对肿瘤微环境免疫反应研究的深入，肿瘤免疫治疗已成为一种极为有效的阻止乳腺癌复发与转移的重要方法。肿瘤微环境作为免疫效应阶段的执行场所，其内的诸多因素均参与了这一过程。张林［23］在其研究中，以小鼠巨噬细胞系RAW264．7细胞为研究对象，采用血清药理学的相关方法，在体外实验水平上观察参芪扶正注射液，对化疗药物所造成免疫抑制的减毒作用，为临床应用提供理论依据。刘欣燕［24］研究发现，青蒿琥酯和氧化苦参碱均可显著下调L929肿瘤细胞对所测小鼠脾细胞6项免疫功能指标:刀豆素A(ConA)诱导转化、天然杀伤细胞(NK)杀伤及CD4+、白细胞介素－2相关受体(IL－2Rα)、CD3ε+ζ+和CD3ε－ζ+表达的免疫抑制作用，实现逆转免疫抑制。张玉人［25］通过实验证明，中药扶正解郁方可以抑制小鼠炎性乳腺癌生长、抑制减缓髓系抑制性细胞(MDsc)激量增殖，降低白细胞介素－6(IL－6)、一氧化氮(NO)水平，减缓CD8+T细胞凋亡的作用，以维持、提高机体免疫功能，提高生活质量并延长生存期。(2)兴起的乳腺癌干细胞研究:乳腺癌具有侵袭性和难治愈的特点，治疗后仍有可能复发或转移，而其起源、复发与转移的真正原因可能与存在于肿瘤内的极少数具有干细胞特性的细胞，即乳腺癌干细胞(breastcancerstemcells，BCSCs)。就目前研究状况看，针对乳腺癌干细胞的研究处于初期阶段，无论是现代医学还是中医药研究都将其视为发展的热点。张英［26］研究发现，氧化苦参碱可以在体外抑制MCF－7细胞系中肿瘤干细胞样细胞(SP细胞)的增殖，且具有一定的特异性地、剂量依赖，减少SP细胞百分比，降低其自我更新能力，这表明了氧化苦参碱有可能成为清除肿瘤干细胞的靶向药物。有研究验证五种扶正类抗癌中药(人参、黄芪、当归、灵芝、天门冬)对人乳腺癌干细胞CD44+CD24''''亚群成瘤性的影响，发现五种扶正类抗癌中药，均能有效延长人乳腺癌干细胞亚群(CD44+CD24－)成瘤时间，并且还可有效抑制肿瘤的进一步生长;有效降低人乳腺癌移植瘤裸鼠血清中免疫因子TNF－α的浓度，提高血清IL－2的浓度;同时还可有效降低移植瘤组织中CD24mRNA与CD44mRNA的表达，进一歩提升了中医药抗癌作用研究的水平和深度［27］。从以上的研究可以看出，乳腺癌干细胞与肿瘤微环境关系极为密切，笔者所在的课题组亦展开此方面的研究，通过微球体以富集乳腺癌干细胞，以中药组分粉防己碱与三氧化二砷进行干预，以期寻找到新的更为有效的针对肿瘤干细胞的中医药治疗方法，并进一步明确其多靶点机制，丰富中医药的现代化研究。

3．中医药抗血管生成治疗的进展:肿瘤微环境作为支持肿瘤细胞迅速增殖的功能单元，为肿瘤组织提供充足的营养与氧气，而肿瘤血管是肿瘤组织主要的养分运输通道。因此，肿瘤微环境对肿瘤新生血管形成具有诱导调节作用，许多学者以肿瘤微环境来干预肿瘤血管的生成，进而实现对肿瘤的治疗与控制。乳腺癌是一种肿瘤血管高度依赖的实体肿瘤，很对其血管生成的研究非常多，有中药单体类、中药复方干预等多各层次。李桃花［28］研究发现，粉防己碱可以抑制MCF－7裸鼠移植瘤生长，同时与下调VEGF蛋白表达而抗肿瘤新生血管形成有关。此类关于中药单体的研究还有人参皂苷Rg3［29］、麝香酮［30］、红景天［31］与姜黄［32］等。另一类研究以中药复方干预［33］，以证明其多靶点治疗，如乳岩宁方干预后，可以使MCF－7荷瘤裸鼠MVD下降、荷瘤裸鼠血清中EGF/VEGF表达下调，得到结论乳岩宁方具有抑制乳腺癌血管生成作用，对MCF－7荷瘤裸鼠乳腺癌具有多靶点治疗作用［34］。

4．中医药治疗乳腺癌肺转移的进展:肺转移为乳腺癌最常见转移脏器，占所有转移的半数以上。从中医的脏腑经络理论看，与密切相关的足阳明胃经、足厥阴肝经经络与肺脏都相连系;从五行生克理论来说，属肝属胃，肝为木，土病传金，母病及子，使肺脏受累。肝强则肺弱，木反侮于金，即为肝木刑金，也可能出现肿瘤的肺脏转移。同时中医认为，肺又为“水之上源”，为“贮痰之器”。若失宣肃，则易成为痰湿停留之所。肿瘤多为痰毒之邪，同气相求，因此“贮痰之器”的肺易成为乳腺癌的转移之所［35］。刘玲琳和刘胜［36］在肺转移方面，经过实验研究得出，与乳移平单方比，乳移平配伍桔梗后可进一步抑制乳腺癌肺转移的发生、发展，其作用机制可能通过调节趋化因子CXCL12/CX-CR4生物学轴及癌基因HER－2实现。

三、小结